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（来源：医学界）

转自：医学界

乳腺癌是环球女性最常见的恶性肿瘤之一。看成一种高度异质性的疾病，乳腺癌的调节靠近着诸多挑战，尤其是革新性乳腺癌的调节，因其具有扩散和耐药性而变得尤为难办。连年来，乳腺癌的调节政策正履历从传统化疗向精确靶向调节的潜入革新。靶向药物如单克隆抗体、小分子扼制剂和抗体药物偶联物（ADCs）的无为讹诈，显耀改善了患者的糊口结局和生活质料[1]。然则，耐药性、毒反作用、对预测性生物象征物的需求以及腾贵的调节本钱等强调了个体化调节政策的复杂性，照旧临床奉行中不能薄情的挑战。

本文基于Wang等东谈主于2025年发表在Annals of Palliative Medicine上的一篇综述著述，系统解读乳腺癌靶向调节的最新进展、机制探索、临床疗效与将来观点[2]，以期为临床医师和商讨者提供全面的参考。

聚焦乳腺癌商讨进展：

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分子特征指挥的靶向调节政策

HER2+乳腺癌：靶向调节的典范与演进

东谈主表皮滋长因子受体2（HER2）是乳腺癌调节中的要津靶点。约15%-20%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增或过抒发，这一特征历来与较高的侵袭性和较差的预后联系。曲妥珠单抗看成首个HER2靶向药物，通过阻断HER2下流信号通路并增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），显耀改善了患者糊口。随后，帕妥珠单抗的引入进一步阻断了HER2与其他HER眷属受体的二聚化，从而更全面地扼制肿瘤细胞增殖。CLEOPATRA商讨透露，在曲妥珠单抗和多西他赛的基础上加入帕妥珠单抗，可显耀延迟HER2+晚期乳腺癌患者的总糊口期。

恩好意思曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物通过将细胞毒性药物与HER2特异性抗体络续，已矣了精确的药物寄递，减少了对正常组织的损害。不管是在新扶直调节后有残余病灶的患者如故在革新性环境中，T-DM1在HER2+乳腺癌患者中均透露出身存上风。T-DXd在DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04老到均辞别对HER2+和HER2低抒发的革新性乳腺癌透露出显耀疗效。

尽管HER2靶向疗法已得回显耀疗效，但部分患者仍会出现耐药性和疾病进展。其机制波及多个方面：①p95HER2是一种穷乏曲妥珠单抗络续位点的截短受体，它的出现使HER2信号传导概况不依赖曲妥珠单抗络续而握续激活；②PI3K/AKT/mTOR通路的额外激活，平素源于PIK3CA基因突变，可通过绕过HER2阻断导致耐药；③受体内化及运载历程的窜改也会缩短药物疗效。

值得在意的是，这些调节决议可能激发心毒性、骨髓扼制、胃肠谈反作用等不良响应，其中T-DXd还存在诱发间质性肺病（ILD）的潜在风险，这些毒性响应皆组成紧要临床挑战。HER2靶向疗法联系注毒性的发生，源于药物对心肌细胞HER2受体的扼制，而该受体信号通路对保管心肌细胞存活与功能至关紧迫。T-DXd勾引的ILD则与其细胞毒性载荷关联，这种有用身分可能引起肺组织炎症性损害。在姑息调节的情况下，仔细的腹黑检测和症状处理是延迟糊口期和保管生活质料的要津。

激素受体阳性（HR+）乳腺癌：CDK4/6扼制剂冲破耐药困局

约70%-80%的乳腺癌是雌激素受体（ER）+和/或孕激素受体（PR）+，额外是在HER2-亚型中，CDK4/6扼制剂已展现出显耀疗效并成为标准调节决议。传统内分泌调节药物如他莫昔芬或芳醇化酶扼制剂照旧基础调节决议，但靠近原发或继发耐药问题。跟着对细胞周期调控机制的深入庞大，哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利等CDK4/6扼制剂成为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的紧迫突破。这些药物通过扼制G1期向S期革新，选定性阻断肿瘤细胞周期程度。CDK4/6激酶通过磷酸化视网膜母细胞瘤卵白，促使E2F转录因子开释进而开始细胞周期进展。而CDK4/6扼制剂则通过拦截视网膜母细胞瘤卵白磷酸化，使细胞周期停滞于G1期。

多项III期老到（PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3）标明，与单独使用内分泌调节比拟，CDK4/6扼制剂与内分泌调节的络续使用显耀延迟了无进展糊口期。举例，PALOMA-2老到中，哌柏西利络续来曲唑组的中位无进展糊口期为24.8个月，优于单独使用来曲唑组的14.5个月，已矣了“1+1＞2”的协同成果。

然则，耐药性照旧调节瓶颈。RB卵白通过络续E2F转录因子扼制细胞周期进展，其功能缺失会导致CDK4/6扼制剂失效。周期卵白E1额外、CDK2过度活化及FGFR信号通路失调亦然常见耐药机制。现在探索的大意政策包括CDK4/6扼制剂与mTOR/PI3K扼制剂的络续决议，EMERALD和INAVO120等临床老到正在考据这些络续疗法对克服耐药的有用性。另一方面，CDK4/6扼制剂的高本钱给医疗系管辖来千里重职守，在姑息调节中需严慎量度其用度与患者在疾病规章、症状缓解和糊口延迟方面的潜在益处。

BRCA突变乳腺癌：PARP扼制剂的“合成致死”效应

约5%-10%的乳腺癌患者佩带BRCA1或BRCA2基因的胚系突变，这两种基因在DNA同源重组建造中分解中枢作用——可精确立异DNA双链断裂，对保管基因组踏实性至关紧迫。BRCA卵白通过促进DNA链侵入与建造合成，保险该历程的有用进行。一朝BRCA1/2发生突变，同源重组建造道路即出现功能极力，导致DNA损害积蓄和基因组不踏实性加重。在这种情况下，癌细胞转而依赖PARP所介导的单链DNA断裂建造道路。PARP扼制剂通过“合成致死”效应，无法建造单链断裂，进而在BRCA突变的癌细胞中勾引致命的双链DNA损害。

临床商讨数据阐明PARP扼制剂相较于化疗，显耀改善了无进展糊口期。而且，口服PARP扼制剂的调节便利性减少了患者一样就医的概率，这一特色在姑息调节场景中具有潜在上风。然则，在以BRCA突变检测为带领选定患者时，也必须谈判该类药物带来的千里重经济职守和常见的可能影响生活质料的不良事件。不仅如斯，尽管PARP扼制剂具有临床效益，肿瘤仍可能通过多种机制产生耐药性：通过继发性突变规复BRCA功能从而重建同源重组建造智商，或者通过上调药物外排泵缩短细胞内药物浓度。同源重组功能的规复使癌细胞概况建造双链DNA断裂，从而绕过PARP扼制激发的“合成致死”效应。

三阴性乳腺癌（TNBC）：免疫调节带来破晓之光

TNBC因穷乏ER、PR和HER2抒发，传统辖疗选定较少，患者预后较差。TNBC的肿瘤微环境平素以高水平的肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1抒发为特征，这使得它可能对免疫调节明锐。连年来，免疫搜检点扼制剂如抗PD-1/PD-L1抗体为革新性TNBC提供了新的可能性。IMpassion130老到阐明，免疫络续化疗醇显耀改善了PD-L1阳性TNBC患者的无进展糊口期。此外，免疫调节在早期和晚期TNBC中也透露出一定的疗效。

然则，免疫调节并非对总计东谈主皆有用，且响应的握续时分互异很大。严重的免疫联系不良事件包括肺炎、肝炎、结肠炎和内分泌杂沓等可能会危及人命，需要大剂量类固醇或免疫扼制调节，这可能会影响免疫调节的有用性。不仅如斯，现在摄取的预测象征物如PD-L1抒发和肿瘤突变负荷（TMB）仍存在局限。PD-L1抒发具有高度变异性，受肿瘤异质性等因素影响，且并非在总计TNBC亚型中均得到一致性考据，因此亟需更可靠的生物象征物。在姑息调节中讹诈免疫疗法时，因糊口获益有限且存在严重毒性风险，需严格筛选患者。对预期获益有限的患者，调节风险可能逾越潜在获益；而PD-L1阳性患者则可能已矣糊口延迟与可控反作用，改善生活质料。此外，调节决策还需轮廓谈判免疫疗法的高本钱。

将来筹商与挑战：

迈向着实的个体化医疗

尽管靶向调节得回了繁密奏效，但临床奉行仍靠近诸多挑战。肿瘤细胞通过通路再激活、药物络续位点突变、旁路通路激活等机制产生耐药性。药物毒性也拦阻薄情，如HER2靶向药物所致腹黑毒性、PI3K扼制剂激发的高血糖、以及危及人命的免疫响应等，可能导致调节中断或影响调节，从而可能影响疗效。此外，腾贵的调节用度给医患两边带来千里重经济职守。现存生物象征物如HER2、BRCA、PIK3CA等未能掩饰总计患者群体，亟需开辟更精确的生物象征物。络续调节决议虽能进步疗效，但可能加重毒性响应，需严慎筹谋给药决议。此外，临床老到东谈主群与果然寰宇患者的互异也突显了果然寰宇商讨对全面评估疗效安全性的紧迫性。

将来，通过新一代测序（NGS）、液体活检动态监测、新式ADC/双特异性抗体的开辟以及东谈主工智能扶直决策，有望构建更完善的精确调节体系，最终让乳腺癌成为一种可恒久处理的慢性病，已矣提高糊口与生活质料的双重方针。

参考文件：

[1]Waks AG, et al. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019;321(3):288-300.

[2]Wang B, et al. New progress and challenges of targeted therapies for breast cancer. Ann Palliat Med. 2025;14(4):345-352.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专科东谈主士参考

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